Первичная лимфома центральной нервной системы: клиника, диагностика, современные подходы к лечению (обзор литературы).

Бублиевский Д.В., Евзиков Г.Ю., Дегтярев Д.А.

Первичная лимфома центральной нервной системы: клиника, диагностика, современные подходы к лечению (обзор литературы).

Клиника нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова.

Неходжкинская лимфома (НХЛ) – это гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, различающихся по биологическим свойствам, морфологии, клиническим проявлениям и прогнозу лечения. НХЛ начинаются с появления одиночного опухолевого узла с возможным распространением путем лимфогенного и гематогенного метастазирования. В зависимости от локализации первичного патологического очага выделяют нодальное (первично поражены лимфатические узлы) и экстранодальное (в других органах) расположение. Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛ ЦНС) – одна из форм НХЛ, относящаяся к числу первичных экстранодальных лимфом. Она представляет собой злокачественную опухоль, развивающаяся в пределах ЦНС, без метастазирования в другие органы и не выступающая проявлением системной лимфопролиферативной патологии. Механизм лимфопролиферативного поражения ЦНС до настоящего времени неясен (62,72). Помимо поражения первичной лимфомой возможны варианты метастатического поражения ЦНС при генерализации нодальных лимфом и экстранодальных лимфом других органов.

Впервые морфологическое описание ПЛ ЦНС сделано Bailey [8] 1929г, но до 1970г опухоль встречается под названиями «периваскулярная саркома», «ретикулосаркома», «микроглиома».

ПЛ ЦНС составляют от 1 до 5% всех первичных новообразований ЦНС и 1–2% всех НХЛ (61,67 , 71).

Большинство ПЛ ЦНС (свыше 95%) поражают головной мозг, от 1 до 5% образований обнаруживаются в спинном мозге. При поражении головного мозга 85% опухолей располагаются супратенториально. В большинстве наблюдений (60%) образования располагаются в белом веществе мозга паравентрикулярно, в 5-18% — в мозолистом теле (52; 31; 18, 11).От 25 до 50% опухолей имеет множественную локализацию (31,90).

Множественное поражение более характерно для ВИЧ-позитивных больных в противоположность иммунокомпетентным пациентам, у которых 70% ПЛЦНС являются солитарными опухолями(11).Прорастание в оболочки мозга наблюдается в 30-40% случаев первичных лимфом ЦНС.

При нормальном иммунитете частота возникновения ПЛ ЦНС — 0,3 новых случая на 100000 населения в год, при СПИДе — 4,7:1 000 больных в год. Пик заболеваемости приходится на начало 90-х годов прошлого века (71), что нельзя объяснить только распространением синдрома приобретенного иммунодефицита (23,42,45 ), поскольку возросла также частота возникновения ПЛ у иммунокомпетентных больных. Тем не менее, наметившуюся тенденцию к спаду заболеваемости связывают с началом применения высокоспецифичная антиретровирусная терапия (ВААРТ) (21,102).

ПЛ ЦНС, подобно другим НХЛ у иммунокомпетентных больных обнаруживаются главным образом у пожилых пациентов (средний возраст заболевших — 60 лет). Частота встречаемости увеличивается с возрастом в четыре раза интенсивнее, чем НХЛ в целом [66]. Заболевание чаще встречается у мужчин (19).

У молодых пациентов ПЛ ЦНС (средний возраст варьирует от 31 до 36 лет), как и другие НХЛ, достоверно чаще развиваются при различных заболеваниях, сопровождающихся иммунодепрессией (36, 76,86).: 1) первичных иммунодефицитных синдромах и иммунных заболеваниях (атаксия-телеангиэктазия, синдром Вискотта–Олдрича, общий вариабельный иммунодефицит, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром разрыва Nijmegen, гипер IgM-синдром, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром); 2) ВИЧ-инфекции; 3) после трансплантации аллогенных солидных органов или костного мозга, и тогда ПЛ ЦНС является одной из разновидностей PTLD (посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание) (83) вследствие подавления Т-клеточного звена иммунного ответа и бурной пролиферации В

лимфоцитов.; 4) при иммуносупрессивной терапии аутоиммунных или воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, саркоидоз [30,103].

Одной из отличительных черт, характерных для ПЛ ЦНС у ВИЧ-позитивных пациентов а также у больных, перенесших трансплантацию органа, заключается в том, что опухоль почти всегда содержит вирус Эпштейна—Барра, в противоположность спорадической лимфоме ЦНС [16, 26, 84].

Генетика

В клетках ПЛ ЦНС находят нарушения структуры 1, 6, 7 и 14 хромосом, которые характерны для НХЛ [51]. В анализ маркёров клеточной поверхности включается NCAM

и интегрины, которые также характерны для неходжкинской лимфомы. Kumanishi и др. обнаружили р15 и р16 делеции у 4 из 5 больных ПЛ ЦНС [59].

Патоморфология.

В клинической практике для характеристики гистологических вариантов НХЛ используется классификация ВОЗ 2001 г. (схема №1). Морфологические варианты ПЛ ЦНС включают (по классификации REAL — 44): В-клеточную и Т-клеточную формы. Несмотря на отсутствие в норме В-лимфоцитов в мозговой ткани, В-клеточная лимфома и ее различные подтипы (диффузная крупноклеточная (ДККЛ), иммунобластная и лимфобластная) составляют подавляющее большинство ПЛ ЦНС (до 95%)[4,7,10]. Наиболее частой формой ПЛ ЦНС является ДККЛ. На долю лимфобластных В

клеточных, беркиттоподобных лимфом, лимфом Беркитта и Т-клеточных лимфом приходится только около 10%случаев.

Подавляющее большинство ПЛ ЦНС относят к опухолям высокой степени злокачественности. Описания Low-grade (низкой степени злокачественности ) лимфом носят единичный характер. В литературе насчитывают всего около 40 случаев (53). Микроскопическая картина В-клеточной лимфомы представляет собой диффузную инфильтрацию ткани мозга пролиферирующими В-клетками, среди которых встречаются нормальные Т-лимфоциты и астроциты, с ангиоцентрическим характером роста (65). Макроскопически такой очаг серого цвета, имеет мягко-эластическую консистенцию, без четко очерченных границ с окружающей мозговой тканью.

Первично лептоменингеальная форма без паренхиматозного поражения наблюдается у 7% пациентов (18, 60). При этом стоит отметить высокую частоту вовлечения мозговых оболочек в случаях вторичного (метастатического) поражения головного мозга лимфомой (90).

Клинические формы

Широкая вариабельность клинической картины поражения ЦНС находится в закономерной зависимости от локализации опухоли. Время от начала клинических проявлений до постановки диагноза составляет в среднем 3 месяца у больных с интактным иммунитетом и 2 месяца у пациентов с ВИЧ (35). Постановка диагноза может быть отсрочена по причине назначения кортикостероидов (104).

При манифестации новообразования головного мозга очаговая симптоматика наблюдается у 70% больных, нейропсихиатрические симптомы (апатия, депрессия, снижение мыслительных процессов) и изменения личности — у 43% при инфильтрации опухолью проводящих путей паравентрикулярной зоны или мозолистого тела; картина,

обусловленная внутричерепной гипертензией – у 33%, эписиндром – у 10-14%, клиника поражения зрительного тракта – в 4% случаев [11,35,66 ]

У ВИЧ-инфицированных больных частота когнитивных и психических расстройств в 1,5 раза , а эписиндром – более чем в 2 раза выше, чем у ВИЧ-негативных (36). Мультифокальный характер поражения головного мозга (выявляются 2—4 очага, обычно они бывают крупными: более 2 см в диаметре) сопряжен с клиническими проявлениями, характерными для метастазов или демиелинизации.

Несмотря на довольно частое вовлечение в процесс мозговых оболочек (около 40%), подтвержденное цитологическим исследованием ликвора, клинически оно проявляется реже (менее трети случаев) и характеризуется прогрессирующей слабостью в нижних конечностях, дизурией, повышением внутричерепного давления, а также нарушениями сознания [11, 9].

Поражение глаз (стекловидного тела, сетчатки, глазного нерва) манифестирует различными нарушениями зрения (характерны жалобы на «затуманивание» зрения, «расплывчатость предметов»), может протекать субклинически (до 20%)(17). Этот феномен встречается у 10-20% больных с ПЛ ЦНС и в ряде случаев может быть единственным проявлением заболевания (33,49,83).

Поражение спинного мозга ПЛ ЦНС встречается редко, представляет собой единичные или множественные интрамедуллярные очаги и имеет неблагоприятный прогноз (57,63). Манифестацией интрамедуллярной лимфомы могут явиться парестезии, нарушения чувствительности и парезы в конечностях, онемение в промежности и расстройства функции тазовых органов.

Другие клинические формы ПЛ ЦНС (лимфома атипичной локализации), такие как лимфома гипофиза, эпифиза, первичная дуральная лимфома, лимфоматозная инфильтрация краниальных нервов, ствола мозга, кавернозного синуса наблюдаются крайне редко и в большинстве встречаются у пациентов с СПИД.

Диагностика.

Клиническая картина ПЛ ЦНС не отличается от клиники патологических объемных образований головного и спинного мозга другой природы (первичные или метастатические опухоли или абсцессы). Поэтому провести дифференциальную диагностику на основании клинических проявлений невозможно. Современная диагностика должна основываться на сочетании клинических данных, картины нейровизуализации и данных онкологического поиска. При подозрении на ПЛ ЦНС наряду с неврологическим осмотром и нейровизуализацией необходимы тщательное пальпаторное обследование всех групп периферических лимфатических узлов печени и

селезенки а также КТ – исследование грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости и почек, чтобы выяснить, не является ли очаг в ЦНС вторичным по отношению к системной лимфоме (что происходит в 5-29% случаев)( 36, 67).

С этой же целью выполняется биопсия костного мозга (трепанобиопсия крыла подвздошной кости) с последующей миелограммой. Для исключения поражения глаз всем больным рекомендовано проводить офтальмоскопию с исследованием глазного дна (1).

Ряд исследователей считает, что исследование ликвора (полученного путем люмбальной пункции при отсутствии повышения ВЧД) на предмет наличия опухолевых клеток необходимо проводить всем пациентам с подозрением на НХЛ ЦНС. В большинстве случаев при этом выявляется увеличение количества белка, иногда свыше 1,5 г/л. Плеоцитоз обнаруживается у 50% больных и представлен опухолевыми клетками или реактивными лимфоцитами.(9). При поражении оболочек мозга в спинномозговой жидкости может обнаруживаться увеличение уровня опухолевых маркеров (ß2-

микроглобулин, ЛДГ) (1). Исследование люмбального ликвора встречает возражения со стороны других авторов, которые мотивируют отсутствие необходимости проведения данного диагностического мероприятия слишком малым числом случаев цитологических находок либо неспецифичностью полученных данных. (50,84). Исследование СМЖ методом ПЦР на вирус Эпштейна—Барра также является спорным по своему диагностическому значению.

Основным методом диагностики ПЛ ЦНС является нейровизуализация. Трудность постановки правильного визуализационного диагноза при ПЛ ЦНС связана с отсутствием четких дифференциальных критериев между лимфомой и опухолями иной природы при нейровизуализации. При КТ опухоль выглядит обычно изо- или (чаще)

гиперденсивным внутримозговым очагом, относительно гомогенным после внутривенного контрастирования, который может достигать межполушарной щели или даже переходить на противоположное полушарие. При МР-томографии в типичных случаях в глубине перивентрикулярной паренхимы мозга, часто с вовлечением мозолистого тела и базальных ганглиев, определяются солитарный или множественные очаги с четкими (реже наоборот) контурами, гипоинтенсивные серому веществу мозга в Т1-режиме и гипер- или изоинтенсивные в Т2-режиме, гомогенные, с умеренно выраженным перифокальным вазогенным отеком и хорошим контрастным усилением (74%) после внутривенного введения парамагнетика (2,18,27,31,37,52). Накопление контрастного препарата, а также интенсивность и гетерогенность этого накопления прямо коррелируют с фактом применения кортикостероидной терапии (84). Прием гормонов

сопровождается снижением интенсивности и гомогенности контрастирования либо полным его отсутствием. У ВИЧ-инфицированных пациентов часто встречаемая мультифокальность поражения дополняется наличием кистозного и/или некротического компонента (64%) и, как следствие, гетерогенным типом контрастного усиления. (55,64). Для пациентов с иммуносупрессией также характерен периферический (кольцевидный) тип накопления парамагнетика (29,31). Присутствие очагов кровоизлияний редко отмечается у пациентов с СПИД (52). Кальцификация обнаруживается у больных, прошедших курс радио- и/или химиотерапии. Перивентрикулярные очаги часто врастают в желудочки мозга и инфильтрируют эпендиму (38%). Важным критерием с диагностической точки зрения представляется факт уменьшения размеров лимфомы в ответ на стероидную терапию, традиционно назначаемую для купирования перифокального отека. Причиной возможного уменьшения размеров опухоли (в ряде случаев – до невозможности обнаружения при нейровизуализации) является усиление апоптоза клеток лимфомы под действием глюкокортикоидов (56). Продолжительность периода нормализации нейровизуализационной картины может составлять несколько месяцев. Регресс изменений при нейровизуализации как правило совпадает с клиническим улучшением.

Верификацию ПЛ ЦНС (в частности, головного мозга) проводят посредством стереотаксической биопсии новообразования с последующим патоморфологическим и иммуногистохимическим исследованием (иммунофенотипированием), целью которого является определение В- или Т-клеточного происхождения опухоли, а также уровня нарушения клеточной дифференцировки и сродства опухолевой ткани определенной анатомической зоне нормального лимфатического узла. Данный метод исследования рассматривается как наиболее высокоинформативный компонент комплексной диагностики НХЛ. При этом обычно выявляются В-клеточные маркеры (CD19, CD20, CD22), тяжелые или легкие цепи иммуноглобулинов; Т-клеточные маркеры (CD2, CD3, CD5, CD7, CD3⁺, CD45RO⁺) встречаются значительно реже. Экспрессия протеина bcl6 встречается у 50–60% ВИЧ-положительных больных с ПЛ ЦНС и практически во всех случаях, не связанных с ВИЧ-инфекцией [62]. После разрешения клинической симптоматики и нормализации нейровизуализационных изменений в результате назначения кортикостероидов часто наступают ремиссии длительностью до нескольких месяцев, и дозы стероидов могут быть постепенно снижены. Возможны и спонтанные ремиссии без лечения кортикостероидами. В случае обычного клинического течения через 4—6 мес. происходит рецидив,

В дифференциальной диагностике на первом месте (особенно у ВИЧ-позитивных пациентов) стоит церебральный токсоплазмоз (27). В таких случаях возможно исследование на антитела к токсоплазме; можно назначить антипаразитарные препараты ex juvantibus и тогда косвенным подтверждением диагноза ПЛ ЦНС является неэффективность проводимой терапии (1, 29, 81).

Дифференциальный диагноз солитарной ПЛ ЦНС должен включать абсцесс, опухоли глиального ряда, метастазы солидных опухолей в головной мозг, герпетический энцефалит, демиелинизирующий процесс [25]. Определенное сходство с ПЛ ЦНС по нейровизуализационным характеристикам имеется также у интракраниальных менингиом

(оба типа опухолей могут иметь округлую форму и гомогенно накапливать контрастный препарат).

Лечение.

Симптоматическое лечение.

Первичное симптоматическое и синдромальное лечение, как при прочих интракраниальных объемных поражениях, особенно в случае неясного диагноза, должно включать использование дексаметазона, 32-48 мг/сут в 4-6 приемов. Глюкокортикоиды снижают отек мозга, а также специфически воздействуют на ткань опухоли, вызывая значительное уменьшение лимфомы ЦНС в размерах у 40% больных (99). Однако, в случаях нормализации нейровизуализационных изменений и улучшении клинических показателей под действием кортикостероидов, ремиссии имеют длительность 4 – 6 мес., после этого срока происходит рецидив, при этом больные уже не реагируют на стероиды(48).

В случае ятрогенной иммунодепрессии первичное лечение включает отмену или, по крайней мере, снижение дозы иммуносупрессантов (84).

Хирургическое лечение.

Подавляющее большинство авторов указывают на неэффективность хирургии и четко определяют границы его применения: хирургическое вмешательство при ПЛ ЦНС показано исключительно с диагностической целью, так как удаление опухоли не увеличивает медиану выживаемости больных и может привести к усугублению неврологического дефицита (89). Биопсия же дает возможность точной гистологической диагностики опухоли с предоставлением важных морфологических характеристик для последующего подбора схемы химиотерапии или лучевой терапии.

В ряде случаев опухоль, затрудняющая отток СМЖ, может вызвать быстропрогрессирующую окклюзионную гидроцефалию. В этих ситуациях неотложное вентрикулярное дренирование может помочь спасти жизнь больного. Проведение

шунтирующей операции (вентрикулоатрио- или вентрикулоперитонеостомии) не показано вследствие гипотетической возможности обсеменения других органов и систем опухолевыми клетками, циркулирующими в СМЖ.. Шунтирующие операции на вентрикулярной системе мозга в ряде случаев применяются как паллиатив при развитии викарной гидроцефалии у пожилых, перенесших радиотерапию по поводу ПЛ ЦНС (5,95).

Лучевая терапия .

Долгое время метод тотального облучения головного и/или спинного мозга был единственным в лечении ПЛ ЦНС независимо от ВИЧ-статуса (15). Облучение головного мозга у взрослых, не имеющих ВИЧ – инфекции, в дозе 40–45 Гр (фракционно по 1,8 Гр) обеспечивает медиану выживаемости до 12–18 мес. Показатель 5-летней выживаемости —

менее 5%. Дальнейшее увеличение суммарной дозы облучения не ведет к улучшению результатов [73, 28]. У ВИЧ-инфицированных до появления ВААРТ лучевая терапия позволяла продлить жизнь не более чем на 1 — 3 месяца (36).

В настоящее время изолированная лучевая терапия имеет минимальное значение. Успехи полихимиотерапии позволили значительно ограничить ее использование. В современных лечебных протоколах она применяется только при не-В-клеточных лимфомах для облучения головного мозга и в лечении рецидивов. Отказ от лучевой терапии у больных с ПЛ ЦНС обусловлен высокой отсроченной нейротоксичность. Связанная с облучением

лейкоэнцефалопатия (особенно у пожилых пациентов старше 60 лет) достигает 90%. Клинически она проявляется в виде триады Хакима-Адамса. Для снижения риска лейкоэнцефалопатии предлагается использовать гиперфракционирование лучевой нагрузки (6,7, 25).

Химиотерапия и Комбинированная терапия.

Стандартные режимы химиотерапии НХЛ (СНОР, МАСОР-В) демонстрируют высокую эффективность в достижении полной ремиссии у больных, страдающих системной лимфомой (79, 92, 70). Однако, эти схемы не давали результатов при попытках их использования в лечении ПЛ ЦНС. Даже в сочетании с лучевой терапией они не приводили к увеличению выживаемости по сравнению с изолированной лучевой терапией (94).

Результаты лечения улучшились после внедрения в практику цитостатиков, проникающих через гематоэнцефалический (или гематоофталмический – при глазной форме лимфомы) барьер. В настоящее время основой химиотерапии ПЛ ЦНС является внутривенная инфузия высоких доз метотрексата, который в дозе 1 г/м2 проникает через гематоэнцефалический барьер, а в дозе 3,5 г/м2 обеспечивает поддержание терапевтической (цитотоксической по отношению к опухоли) концентрации в ликворе

более 24ч. Изолированное использование цитостатика дает медиану общей выживаемости в 25-55 месяцев, а медиану проживания без признаков прогрессивного опухолевого роста — 10-13 месяцев (7,41,26).

Дополнительное интратекальное введение метотрексата позволяет получить еще более высокую концентрацию препарата в ликворе и повышает медиану выживаемости до 60 мес (7). Помимо эндолюмбальной инфузии или введения цитостатика в желудочковую систему через интравентрикулярный катетер, некоторые исследователи практикуют подведение препарата непосредственно к ткани опухоли или к пограничной ткани мозга путем предварительной имплантации резервуара Оммайя ( 25, 34, 58).

Практикуется также внутриартериальное введение метотрексата, циклофосфамида и карбоплатина с применением гиперосмолярных агентов (так называемый «осмотический прорыв гематоэнцефалического барьера») посредством катетеризации внутренней сонной или позвоночной артерий (по Сельдингеру). Несмотря на возможность существенно повысить концентрацию препарата и высокую эффективность, в связи с побочными действиями (травмы артерий, повышение внутричерепного давления, провокация эпилептических припадков) этот способ используется редко (53, 68,91).

Наряду с метотрексатом используются и другие цитостатики. Наибольшее распространение получил прокарбазин, также хорошо проникающий через ГАБ (8). Цитарабин также находит применение, в том числе, и в проведении дополнительного пострадиационного курса химиотерапии (38).

Многие авторы считают, что комбинация высокодозного метотрексата с другими цитостатиками по клиническому эффекту имеет преимущество в сравнении с изолированной терапией метотрексатом. Протокол, включающий применение внутривенной инфузии метотрексата (3,5 г/м2), прокарбазина (100 мг/м2/сут) и винкристина (1,4 мг/м2), позволяет достигать общей медианы выживаемости в 50-60 мес.

(7,12 ,47, 82, 78). Однако, сравнение групп пациентов, которым проводилась изолированная химиотерапия с группами, получившими комбинированное лечение, привело к выводам об отсутствии существенных различий в сроках выживаемости больных и замедления прогрессивного роста опухоли (25).

До настоящего времени целесообразность сочетания химиотерапии и лучевой терапии остается предметом дискуссии. Комбинация метотрексата в пониженных дозах (1–3,5 г/м2) с тотальным облучением мозга сопровождается медианой выживаемости 20-41 месяц (12,13,46,47,39,41,43). Комбинация высокодозного метатрексата с тотальным облучение м головного мозга ведет к значительному увеличению медианы общей выживаемости больных. Показатель 2-летней выживаемости составляет – 50-70%, 5-

летней — 30-40% соответственно (25,28,75,85) . Однако у больных старше 60 лет такая схема лечения, как и в случае изолированной ЛТ, часто сопровождается развитием отсроченной нейротоксичности (до 80%), проявляющейся триадой Хакима – Адамса (7; 3, 68). Таким образом, создается ситуация, при которой высокая вероятность достижения клинического эффекта при комбинированном лечении (химиотерапия + лучевая терапия)

ПЛ ЦНС у лиц пожилого возраста сопровождается высоким риском развития вышеуказанных неврологических симптомов.

Учитывая высокий риск развития деменции после комбинированного лечения, постоянно ведется поиск методик химиотерапии, позволяющих добиться эффекта сходного с комбинированным лечением, но без высокого риска деменции. Известно, что радиотерапия может усиливать проницаемость ГЭБ для метотрексата, поэтому повышение дозы цитостатиков позволяет компенсировать более низкую проницаемость ГЭБ в отсутствие облучения (7,40) . С учетом вышеизложенного многие авторы делают вывод, что использование высоких доз метотрексата в сочетании с другими цитостатиками, хорошо проникающими через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), позволяет отказаться от радиотерапии без уменьшения продолжительности жизни больных. При этом у пожилых больных снижается частота развития отсроченной нейротоксичности в виде когнитивных нарушений, обусловленных лейкоэнцефалопатией (7,12 ,47, 82, 78).

Необходимость, с одной стороны, достижения эффективных терапевтических доз химиопрепаратов в точке мишени, а с другой — предотвращения нейротоксичности и возникновения когнитивных нарушений побуждают к поиску менее агрессивных (но не менее эффективных в отношении основного заболевания) протоколов химиотерапии. Имеются сообщения об использовании темозоламида, относительно новым режимом также является протокол PEPSO (комбинация прокарбазина, цисплатина, винкристина и вепезида) (25,85).

Другие методы лечения.

С целью возможного использования при лечении ПЛ ЦНС проходит испытания в лабораторных условиях препарат Целебрекс (ингибитор циклооксигеназы-2). Его эффективность и направленная цитотоксичность, как предполагают исследователи, обусловлена индукцией апоптоза клеток лимфомы. Кроме того, на фоне приема целебрекса отмечается повышение радио- и химиосенситивности патологической лимфоидной ткани (97).

При лечении терапевтически резистентных форм и в случае возникновения рецидивов, чувствительных к химиотерапии, используется трансплантация костного мозга или

периферических стволовых клеток, часто в сочетании с высокодозной полихимиотерапией (цитарабин, этопозид). Различают трансплантацию аутологичных (от самого больного) и аллогенных (от донора) клеток костного мозга или периферической крови. Поражение костного мозга или периферической крови лимфомными клетками исключает возможность использования аутологичной трансплантации.

Костный мозг или периферические стволовые клетки при аутотрансплантации получают от больного до начала интенсивной химиотерапии или облучения, а затем вновь возвращают больному после проведенного лечения для восстановления показателей крови. Через 2-3 недели начинают повышаться показатели лейкоцитов, а затем —

тромбоцитов и эритроцитов. Трансплантация аутологичных стволовых кроветворных клеток в настоящее время находится на стадии внедрения в клиническую практику. Имеются только единичные сообщения о высокой эффективности метода. Так, в группе молодых больных с рефрактерной к химиотерапии и рецидивирующей НХЛ ЦНС, которым была проведена трансплантация, у 73% получена полная ремиссия, 3-летняя выживаемость составила 64%. При этом, только у 32% больных отмечены проявления нейротоксичности. В другом исследовании, в группе больных с неблагоприятным исходным показателем шкалы Karnofsky получен 100%-ный «ответ» опухоли на терапию [93,20]. Предварительные результаты мультицентрового исследования (77) подтверждают эффективность вышеописанной методики лечения.

Для ВИЧ-инфицированных пациентов решающий фактор во всех случаях независимо от выбранной терапии — максимально возможное восстановление иммунитета. Благодаря применению высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) можно продлить жизнь больного на несколько лет. Полные ремиссии описаны даже на фоне одной только ВААРТ (69,22,87,88).

α-интерферон с успехом применяется(32,101) как заместительная терапия при PTLD (что объясняется хромосомным дефектом, связанным с делецией участка, ответственного за выработку нативного α-интерферона).

Прогноз.

В отсутствие лечебных мероприятий время жизни пациентов в среднем составляет 3 месяца. Средняя продолжительность жизни после курса глюкокортикоидов и облучения у больных с нормальным иммунитетом — 12-24 мес. Прогрессирование лимфомы с распространением на другие отделы ЦНС отмечается у 50–80% [100]. Спустя 1 год у 60% больных обнаруживают обширную опухолевую диссеминацию по ЦНС, а у 7-10% —

генерализованную лимфому. [25,74].

Для прогнозирования скорости роста опухоли (равно как и любых форм НХЛ) и эффективности лечения разработан международный прогностический индекс (МПИ), который учитывает 5 клинических характеристик : возраст больного, стадию заболевания по классификации Ann Arbor (1971), поражение не только лимфатических узлов, но и других органов (экстранодальное распространение), общее состояние больного по шкале Karnofsky, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Каждый показатель МПИ оценивается в 1 балл. Наличие двух и более баллов отрицательно сказываются на прогнозе заболевания, независимо от морфологического варианта опухоли.

К благоприятным прогностическим факторам относятся: возраст менее 60 лет, стадии I-II (локализованный процесс), хорошее общее состояние, нормальные уровни ЛДГ. К неблагоприятным прогностическим факторам относятся: возраст пациента выше 60 лет, стадии III и IV(распространенный процесс), неудовлетворительное общее состояние низкий статус по шкале Karnofsky – менее 50). и повышение уровней ЛДГ. Несмотря на улучшение результатов лечения, отмеченное в последние годы на фоне более широкого внедрения цитостатиков в виде монотерапии и различных сочетаний цитостатических препаратов, прогноз при НЛ ЦНС остается неблагоприятным. Медиана выживаемости при анализе больших групп пациентов составляет 37 мес, среднее время отсутствия прогрессивного опухолевого роста — 2 года, 5-летняя выживаемость – 5–10% [74].

Список литературы.

1. Богданов А.Н., Максимов А.Г., Саржевский В.О., Аносов Н.А. Особые формы неходжкинских лимфом. Практическая онкология Т. 5, № 3 – 2004 — c. 216-222. Военномедицинская академия, СанктПетербург

2. Холин А.В. Магнитно-резонансная томография при заболеваниях центральной нервной системы. «Гиппократ» 2000 . с96-97;

3. Abrey L.E., DeAngelis L.M., Yahalom J. Long-term survival in primary CNS lymphoma // J Clin Oncol. – 1998. – Vol. 16. – P. 859-863.

4. Abrey L., Paulus W., Jellinger K., Morgello S., Deckert-Schluter M. Malignant lymphomas // World Health Organization Classification of Tumour Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. — Lyon: IARC Press, 2000. — P. 198–203.

5. Abrey L.E., Thiessen B., DeAngelis L.M. Treatment related neurotoxicity in primary CNS lymphoma. Society for Neuro-Oncology Annual Meeting. 1997. [abstract] .

6. Abrey L.E., Yahalom J., DeAngelis L.M. Relapse and late neurotoxicity in primary central nervous system lymphoma [abstract] // Neurology. – 1997. – Vol. 48. — A18.

 

7. Abrey L.E., Yahalom J, DeAngelis L.M. Treatment for primary CNS lymphoma: The next step // J Clin Oncol. – 2000. – Vol. 18. – P. 3144- 3150.

8. Bailey P. Intracranial sarcomatous tumors of leptomeningeal origin // Arch Surg. – 1929. Vol. 18. – P. 1359-1402.

9. Balmaceda C., Gaynor J.J., Sun M., Gluck J.T., DeAngelis L.M. Leptomeningeal tumor in primary central nervous system lymphoma: recognition, significance, and implications // Ann Neurol. – 1995. — Vol. 38. – P. 202–209.

10. Bashir R., Chamberlain M., Ruby E., Hochberg F.H. Tcell infiltration of primary CNS lymphoma // Neurology. – 1996. – Vol.46. – Р. 440.

11. Bataille B., Delwail V., Menet E., Vandermarcq P., Ingrand P., Wager M., et al. Primary intracerebral malignant lymphoma: report of 248 cases // J Neurosurg. — 2000. – Vol. 92. – P. 261–266.

12. Batchelor T., Carson K., O’Neill A., Grossman S.A., Alavi J., New P. et al. Treatment of primary CNS lymphoma with methotrexate and deferred radiotherapy: a report of NABTT 96–07 // J Clin Oncol. – 2003. — Vol. 21. — P: 1044–1049.

13. Batchelor T., Grossman S.A., Carson K., Fisher J. Updated results from NABTT CNS Consortium studies in primary CNS lymphoma // Ann Oncol. – 2005. – Vol. 125, № 16 (Abstract #297)

14. Borit A., Altrocchi P.H. Recurrent polyneuropathy and neurolymphomatosis // Arch Neurol. – 1971. – Vol. 24. – P. 40–49.

15. Brada M., Dearnaley D., Horwich A., and Bloom H.J. Management of primary cerebral lymphoma with initial chemotherapy: Preliminary results and comparison with patients treated with radiotherapy alone. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys1990. 18, 787–792.

16. Brink N.S., Sharvell Y., Howard M.R., Fox J.D., Harrison M.J., and Miller R.F. Detection of Epstein-Barr virus and Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus: DNA in CSF from persons infected with HIV who had neurological disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 1998. – Vol. 65. – P. 191-195.

17. Buggage R.R., Chan C.C., Nussenblatt R.B. Ocular manifestations of central nervous system lymphoma // Curr Opin Oncol. — 2001. – Vol. 13. – P. 137–142.

18. Buhring U., Herrlinger U. MRI features of primary central system lymphoma in presentation // Neurology. — 2001. – Vol. 57, № 3. – P. 393- 396.

19. CBTRUS: Primary Brain Tumors in the United States, 1998–2002. Statistical Report. — Chicago: Central Brain Tumor Registry of the United States, 2005.

20. 9 Cheng T. et al. High-dose thiotepa, busulfan, cyclophosphamide and ASCT without whole-brain radiotherapy for poor prognosis primary CNS lymphoma // Bone Marrow Transplant. – 2003. – Vol. 31. – P. 679–685.

21. Chow K.U., Mitrou P.S., Geduldig K., Helm E.B., Hoelzer D., Brodt H.R. Changing incidence and survival in patients with AIDSrelated non Hodgkin’s lymphomas in the era of highly active antiretroviral therapy (HAART) // Leuk Lymphoma — 2001. Vol. 41. – P. 105–116.

22. Corales R., Taege A., Rehm S., Schmitt S. Regression of AIDS-related CNS Lymphoma with HAART // XIII International AIDS-Conference. — Durban, South Africa, 2000.

23. Cote T.R., Manns A., Hardy C.R., Yellin F.J., Hartge P. Epidemiology of brain lymphoma among people with or without acquired immunodeficiency syndrome // J Natl Cancer Inst. – 1996. – Vol. 88. – P.675-679.

24. DeAngelis L.M. Primary central nervous system lymphomas // Curr Treat Options Oncol. — 2001. – Vol. 2. – P. 309–318.

25. DeAngelis L.M., Seiferheld W., Schold S.C., Fisher B., Schultz C.J. Combination chemotherapy and radiotherapy for primary central nervous system lymphoma: Radiation Therapy Oncology Group Study 93–100 // J Clin Oncol. – 2002. – Vol. 20. – P. 4643–4648.

26. DeAngelis L.M., Wong E., Rosenblum M., Furneaux H. EpsteinBarr virus in AIDS and nonAIDS primary central nervous system lymphoma // Cancer. – 1992. – Vol.70. – Р. 1607.

27. DeAngelis L.M., Yahalom J. Primary central nervous system lymphoma. Cancer: principles and practice of oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997: 2233-2242

28. DeAngelis L.M., Yahalom J., Heinemann M.H., Cirrincione C., Thaler H.T., Krol G. Primary CNS lymphoma: combined treat-ment with chemotherapy and radiotherapy // Neurology. – 1990. – Vol. 40. – P. 80–86.

29. Dina T.S. Primary central nervous system lymphoma versus toxoplasmosis in AIDS // Radiology. – 1991. – Vol. 179. – P. 823-828.

30. Eichler A. F., Batchelor T.T. Primary central nervous system lymphoma: presentation, diagnosis, and staging // Neurosurg Focus. – 2006. — Vol. 21, № 5. — E16.

31. Eloraby A., Zaki I. Primary central system lymphoma: incorporating MRI in the planning of treatment strategies // J Egypt Nat Canc Inst. — 2001. — Vol. 13, № 3. – P. 237-244.

32. Faro A., Kurland G. et al. Interferon-alpha affects the immune response in post-transplant lymphoproliferative disorder. Am J Respir Crit Care Med. – 1996. – Vol.153. – P. 1442-1447.

33. Ferreri A.J., Blay J.Y., Reni M., Pasini F., Gubkin A., Tirelli U. et al. Relevance of intraocular involvement in the management of primary central nervous system lymphomas // Ann Oncol. – 2002. — Vol. 13. – P. 531–538.

 

34. Ferreri A.J., Reni M., Dell’Oro S. et al. Combined treatment with high-dose methotrexate, vincristine and procarbazine, without intrathecal chemotherapy, followed by consolidation radiotherapy for primary central nervous system lymphoma in immunocompetent patients // Oncology. -2001 – Vol. 60. – P. 134-140.

35. Fine H.A., Loeffler J.S. Primary central nervous system lymphoma // The Lymphomas. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1998. – P. 481–494. 36. Fine H.A., Mayer R.J. Primary central nervous lymphoma // Ann Intern Med. – 1993. – Vol. 119. – P. 1093-1104.

37. Floris R., Crecco M. Magnetic resonance features cerebral primary lymphoma in non immuneocompromised subject // Radio. Med (Torino). — 1997. – Vol. 98, № 3. – P. 236-241.

38. Frick J.C., Hansen R.M., Anderson T. et al. Successful high-dose intravenous cytarabine treatment of parenchymal brain involvement from malignant lymphoma // Arch Intern Med. — 1986. – Vol. 146. – P. 791-792.

39. Gabbai A.A., Hochberg F.H., Linggood R.M., Bashir R., Hotleman K. High-dose methotrexate for non-AIDS primary central nervous system lymphoma. Report of 13 cases // J Neurosurg. — 1989. – Vol. 70. — P. 190–194.

40.18 Gavrilovic I. et al. Long-term follow-up of patients with primary central nervous system lymphoma treated with a high-dose methotrexate regimen with or without whole brain radiotherapy // Neuro-oncol. – 2005. – Vol. 7. – P.349.

41. Glass J., Gruber M.L., Cher L. et al. Preirradiation methotrexate chemotherapy of primary central nervous system lymphoma: Long-term outcome // J Neurosurg. – 1994. – Vol. 81. – P. 188-195.

42. Goplen A.K., Dunlop O., Liestol K., Lingjaerde O.C., Bruun J.N., Maehlen J. The impact of primary central nervous system lymphoma in AIDS patients: a population-based autopsy study from Oslo // J Acquired Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. – 1997. – Vol. 14. – P. 351-354.

43. Guha-Thakurta N., Damek D., Pollack C., Hochberg F.H. Intravenous methotrexate as initial treatment for primary central nervous system lymphoma: response to therapy and quality of life of patients // JNeurooncol. — 1999. – Vol. 43. – P. 259–268.

44. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H., Banks P.M., Chan J.K., Cleary M.L. et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group // Blood. – 1994. – Vol. 84. – P. 1361-1392.

45. Hartge P., Devessa S.S., Faunmeni J.F.Jr. Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma // Cancer Surv. – 1994. – Vol. 20. – P. 423.

46. Herrlinger U., Kuker W., Uhl M., Blaicher H.P., Karnath H.O., Kanz L. et al. NOA-03 trial of high-dose methotrexate in primary central nervous system lymphoma: final report // Ann Neurol. – 2005. – Vol. 57, № 38. – P. 843–847.

47. Herrlinger U., Schabet M., Brugger W., Kortmann R.D., Kuker W., Deckert M. et al. German Cancer Society Neuro-Oncology Working Group NOA-03 multicenter trial of single-agent high dose methotrexate for primary central nervous system lymphoma // Ann Neurol. – 2002. – Vol. 51. – P.247–252.

48. Hochberg F.H., Pruitt A. Assumptions in the radiotherapy of glioblastoma // Neurology. — 1980. – Vol. 30 – P. 907–911.

49. Hormigo A., Abrey L., Heinemann M.H., DeAngelis L.M. Ocular presentation of primary central nervous system lymphoma: diagnosis and treatment // Br J Haematol. — 2004. – Vol. 126. – P. 202–208.

50. Hunt M. A., Jahnke K., Murillo T. P. et al. Distinguishing primary central nervous system lymphoma from other central nervous system diseases: a neurosurgical perspective on diagnostic dilemmas and approaches // Neurosurg Focus. – 2006. — Vol. 21, № 5. — E3.

51. Itoyama T., Sadamori N., Tsutsumi K. et al. Primary central nervous system lymphomas // Cancer. – 1994. Vol. 73. – P. 455-463.

52. Jack C.R. Jr, O’Neill B.P., Banks P.M., Reese D.F. et al. Primary central nervous system lymphoma: histologic types and CT appearance // Radiology. – 1988. – Vol. 167, № 23. – P. 211–215.

53. Jahnke K.et al. Implications of the blood–brain barrier in primary central nervous system lymphoma // Neurosurg Focus. – 2006. – Vol. 21, № 5. — E11.

54. Jahnke K., Korfel A., O’Neill B.P., Blay J.Y., Abrey L.E., Martus P. et al. International study on low-grade primary central nervous system lymphoma // Ann Neurol. – 2006. – Vol. 59. – P. 755–762.

55. Johnson B.A., Farmer E.K. Johnson P.C., Jacobowitz R. The variable MR appearance of primary lymphoma of central nervous system: comparison with hystopathologic features // Am J Neuroradiol. – 1997. – Vol. 18, № 3. – P. 653-72.

56. Kadoch C., Treseler P., Rubenstein J.L. Molecular pathogenesis of primary central nervous system lymphoma // Neurosurg Focus. – 2006. Vol 21, № 5. — E1.

57. Kawasaki K., Wakabayashi K., Koizumi T., Tanaka R., Takahashi H. Spinal cord involvement of primary central nervous system lymphomas: histopathological examination of 14 autopsy cases // Neuropathology. — 2002. – Vol. 22. – P.13–18. 58. Khan R.B., Weije S., Thaler H.T. et al. Is intrathecal methotrexate necessary in the treatment of primary CNS lymphoma? // J Neurooncol. – 2002. – Vol. 58. – P.175-178.

59. Kumanishi T., Zhang S., Ichikawa T., Endo S., Washiyama K. Primary malignant lymphoma of the brain: demonstration of frequent p16 and p15 gene deletions // Jpn J Cancer Res. — 1996. – Vol. 87. – P. 691-695.

60. Lachance D.H., O’Neill B.P., Macdonald D.R., Jaeckle K.A., Witzig T.E., Li C.Y. et al. Primary leptomeningeal lymphoma: report of 9 cases, diagnosis with immunocytochemical analysis, and review of the literature // Neurology. – 1991. – Vol. 41. – P. 95–100.

61. Lantos P.L., VandenBerg S.R., Kleihues P. Tumours of the nervous system. Greenfield’s Neuropathology, vol 2, ed 6. New York, Oxford University Press, 1997

62. Larocca L.M., Capello D. et al. The molecular and phenotypic profile of primary central nervous system lymphoma identifies distinct categories of the disease and is consistent with histogenetic derivation from germinal center-related B cells // Blood. – 1998. – Vol. 92. – P.1011- 1019.

63. Lee D.K., Chung C.K., Kim H.J., Kim K., Choe G., Moon C.W. et al. Multifocal primary CNS T-cell lymphoma of the spinal cord // Clin Neuropathol. – 2002. – Vol. 21. – P.149–155.

64. Lehrke R., Ernest R.I. CT and MR imaging in primary cerebral non-Hojkin’s lymphoma // Acta Radiol. – 1999. – Vol. 38, № 2, — P.259-267. 65. Lennert K., Feller A.G. Histopathologie der non-Hodgkin- Lymphome. 2nd edition, Springer-Verlag, Berlin, 1990. 66. Lutz J.M., Coleman M.P. Trends in primary cerebral lymphoma // Brit J Cancer. – 1994. –Vol. 716. – Р. 70.

67. Maher E.A., Fine H.A. Primary CNS lymphoma // Semin Oncol. – 1999. – Vol.26. – P. 346 -356.

68. McAllister L.D., Doolittle N.D., Guastadisegni P.E. et al. Cognitive outcomes and long-term follow-up after enhanced chemotherapy delivery for primary central nervous system lymphomas // Neurosurgery. – 2000. – Vol. 46. – P.51–61.

69. McGowan J.P., Shah S. Long-term remission of AIDS-related PCNSL associated with HAART // AIDS. – 1998. – P. 952-954.

70. Mead G.M., Bleehen N.M., Gregor A. et al. A Medical Research Council randomized trial in patients with primary cerebral non-Hodgkin lymphoma: Cerebral radiotherapy with and without cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy // Cancer. – 2000. – Vol. 89. – P.1359-1370.

71. Miller D.C., Hochberg F.H., Harris N.L., Gruber M.L., Louis D.N., Cohen H. Pathology with clinical correlations of primary central nervous system non-Hodgkin’s lymphoma. The Massachusetts General Hospital experience 1958–1989 // Cancer. – 1994. – Vol. 74. – P.1383-1397

72. Morgello S. Pathogenesis and classification of primary central nervous system lymphoma: an update // Brain Pathol. – 1995. – Vol. 5. – P. 383-393.

73. Nelson D.F., Martz K.L., Bonner H. et al. NonHodgkin’s lymphoma of the brain: can high dose, large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG): RTOG 8315 // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1992. – Vol.9. – Р. 23.

74. O’Brien P., Roos D., Pratt G., Liew K., Barton M., Poulsen M. et al. Phase II multicenter study of brief single-agent methotrexate followed by irradiation in primary CNS lymphoma // J Clin Oncol. – 2000. – Vol. 18. – P. 519–526.

75. Olson J.E., Janney C.A., Rao R.D., Cerhan J.R., Kurtin P.J., Schiff D. et al. The continuing increase in the incidence of primary central nervous system non-Hodgkin lymphoma: a surveillance, epidemiology, and end results analysis // Cancer. – 2002. – Vol. 95. – P.1504–1510. 76. Omuro A. M. P., Abrey L. E. Chemotherapy for primary central nervous system lymphoma // Neurosurg Focus. – 2006. – Vol. 21, № 5. — E12.

77. O’Neill B.P., O’Fallon J.R., Earle J.D. et al. Primary central nervous system non-Hodgkin’s lymphoma: Survival advantages with combined initial therapy? // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 1995. – Vol. 33. – P. 663-673.

78. O’Neill B.P., Illig J. Primary central nervous system lymphoma // Mayo Clin. Proc. – 1989. – Vol. 64. – P.1005-1020.

79. O’Neill, B.P., Kelly, P.J., Earle, J.D., Scheithauer, B., and Banks, (1987)

Computer-assisted stereotaxic biopsy for the diagnosis of primary central lymphoma. Neurology37, 1160-1164.

80. Omuro A.M.P., DeAngelis L.M., Yahalom J., Abrey L.E. Chemo- radiotherapy for primary CNS lymphoma: an intent-to-treat analysis with complete follow-up // Neurology. – 2005. – Vol. 64. – P.69–74.

81. Pels H. et al. Primary central nervous system lymphoma: results of a pilot and phase II study of systemic and intraventricular chemotherapy with deferred radiotherapy // J Clin Oncol. – 2003. – Vol. 21. – P. 4489–4495.

82. Peterson K., Gordon K.B., Heinemann M.H., DeAngelis L.M. The clinical spectrum of ocular lymphoma // Cancer. – 1993. – Vol. 72. – P. 843–849.

83. Phan T.G., O’Neill B. P., Kurtin P. J. Posttransplant primary CNS lymphoma // Neuro-Oncology. – 2000. – Vol. 10. – P. 229-238.

84. Poortmans P.M., Kluin-Nelemans H.C., Haaxma-Reiche H., Van’t Veer M., Hansen M., Soubeyran P. et al. High-dose methotrexate-based chemotherapy followed by consolidating radiotherapy in non-AIDS-related primary central nervous system lymphoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group Phase II Trial 20962 // J Clin Oncol. – 2003. – Vol.21. – P. 4483–4488.

85. Porcu P., Caligiuri M.A. Acquired immunodeficiency syndrome-related lymphomas: future directions // Seminars in Oncology. – 2000. – Vol. 27, № 4. – P. 454-462.

86. Raez L., Cabral L., Cai J.P. et al. Treatment of AIDS-related primary central nervous system lymphoma with zidovudine, ganciclovir, and interleukin 2 // AIDS Res Hum Retroviruses. – 1999. – Vol. 15. – P. 713-719.

87. Rigolet A., Bossi P., Caumes E. et al. Epidemiological features and incidence trends of primary cerebral lymphomas observed in 80 HIV infected patients from 1983 to 1999 // Pathol Biol (Paris). – 2001. – Vol. 49. – P. 572-575.

88. Roman-Goldstein S., Goldman D., Howieson.J, et al. MRI of primary CNS lymphoma in immunologically normal patients // Am J Neuroradiol. – 1992. – Vol.13. – P.1207–1213.

89. Russell and Rubinstein’s Pathology of Tumors of the Nervous System, 6th edn. Arnold, a member of Hodder Headline Group: London; 1998. p. 198-210

90. Sandlund J.T., Murphy S.B., Santana V.M. et al. CNS involvement in children with newly diagnosed non-Hodgkin’s lymphoma // J Clin Oncol. – 2000. – Vol. 18. – P. 3018-3024.

91. Schultz C., Scott C., Sherman W. et al. Preirradiation chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and dexamethasone for primary CNS lymphomas: Initial report of Radiation Therapy Oncology Group protocol 88-06 // J Clin Oncol. – 1996. – Vol. 14. – P. 556-564.

92. Soussain C. et al. Results of Intensive Chemotherapy Followed by Hematopoietic StemCell Rescue in 22 Patients With Refractory or Recurrent Primary CNS Lymphoma or Intraocular Lymphoma // J. Clin. Oncol. – 2001. – Vol.19. – Р. 742749.

93. Stewart D.J., Russell N., Atack E.A. Cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, and dexamethasone in the treatment of Enhanced delivery improves the efficacy of a tumor-specific bulky central nervous system lymphoma, in Walker MD,Thomas DGT (eds): Biology of Brain Tumours: Proceedings of the Second International Symposium on Biology of Brain Tumour (London, October 24–26, 1984). Boston: Martinus Nijoff, 1986, pp 431–434

94. Thiessen B., DeAngelis L.M. Hydrocephalus in radiation leukoencephalopathy: results of ventriculoperitoneal shunting // Arch Neurol. – 1998. – Vol. 55. – P. 705-710.

95. Valluri S., Moorthy R.S., Khan A., Rao N.A. Combination treatment of intraocular lymphoma // Retina. – 1995. – Vol.15. – Р. 125.

96. Wang W. et al. Efficacy of celecoxib in the treatment of CNS lymphomas: an in vivo model // Neurosurg Focus. – 2006. – Vol. 21, № 5. — E14.

97. Welch K, Finkbeiner W, Alpers CE, et al. Autopsy findings in the acquired immune deficiency syndrome // JAMA. – 1984. – Vol. 252. – P.1152-1159.

98. Weller M. Glucocorticoid treatment of primary CNS lymphoma // J Neurol Oncol. – 1999. – Vol. 43. – P. 237-239.

99. Whitcup S.M., de Smet M.D., Rubin B.I. et al. Intraocular lymphoma clinical and histopathologic diagnosis // Ophthalmology. – 1993. – Vol.100. – Р. 1399.

100. Wood A., Angus B., Kestevan P., Dark J., Notarianni G., Miller S., Howard M. et al. Alpha interferon gene deletions in post-transplant lymphoma // Br. J. Haematol. – 1997. – Vol. 98. – P. 1002-1003.

101. Wolf T., Brodt H.R., Fichtlscherer S., Mantzsch K., Hoelzer D., Helm E.B. et al. Changing incidence and prognostic factors of survival in AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma in the era of highly active antiretroviral therapy (HAART) // Leuk Lymphoma. – 2005. – Vol. 46. – P. 207–215.

102. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoietic and Lymphoma Tissues / Ed. by Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W. – Lyon: IARC Press, 2001. – 351р.

103. Zimmer C., Marzheuser S., Patt S., Rolfs A., Gottschalk J., Weigel K. et al. Stereotactic brain biopsy in AIDS // J Neurol. – 1992. – Vol. 239. – P. 394–400.